Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга) – это наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. В результате накопления токсических продуктов из-за неправильного метаболизма развивается отставание в умственном и физическом развитии.
Причем появившиеся нарушения в состоянии здоровья необратимы, но своевременная диагностика заболевания может предотвратить все патологические изменения. Лечение заключается в исключении продуктов питания, содержащих фенилаланин. Если такая элиминационная диета применяется практически с рождения, человек вырастает здоровым.
Давайте узнаем поподробнее, что же это за заболевание, чем оно проявляется, как диагностируется и лечится.
Впервые описана в 1934 г. доктором Феллингом, откуда и получила свое второе название. Встречается с частотой в среднем 1: 10 000, но в разных странах мира существуют колебания от 1:2600 (в Турции) до 1:100 000 (в Финляндии и Японии), в России от 1:5 000 до 1:10 000.
В основе заболевания лежит генетический дефект – мутация гена 12-й хромосомы (98% всех случаев фенилкетонурии). Это так называемая классическая фенилкетонурия.
Ген кодирует количество фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Фермент отвечает за превращение аминокислоты фенилаланина в организме человека в тирозин в клетках печени.
Фенилаланин – это аминокислота, которая содержится в белковых продуктах (мясо, рыба, молоко, яйца и другие).
При мутации гена количество фермента снижается, что приводит к накоплению фенилаланина и продуктов промежуточного метаболизма в тканях организма. Организм пытается избавиться от фенилаланина и продуктов его распада, выводя их с мочой.
Подобные нарушения обмена веществ приводят к нарушению строения нервных проводников, снижению образования нейромедиаторов. Все это, наряду с прямым токсическим действием избытка фенилаланина, приводит к развитию умственных нарушений, являющихся основным проявлением заболевания.
Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть не зависит от пола, и возникает при совпадении двух патологических генов от отца и матери.
Остальные 2% случаев фенилкетонурии связаны с другими генетическими дефектами и зависят от концентрации прочих ферментов (дигидроптеридинредуктазы и др.).
Они имеют те же клинические проявления, но не поддаются лечению диетой. Такие варианты относят к атипичному течению заболевания. Среди них принято выделять фенилкетонурию II и III.
Генетический дефект при фенилкетонурии II располагается в 4-й хромосоме, при III – в 11-й хромосоме.
Ребенок с фенилкетонурией рождается внешне здоровым, то есть ничем не отличается от других детей. С поступлением пищи в организм начинается попадание белка, а значит и фенилаланина. Последний постепенно накапливается, и обычно к 2 месяцам жизни появляются первые симптомы: вялость или беспокойство, отсутствие интереса к окружающему миру, срыгивания, изменения мышечного тонуса. Иногда срыгивания столь частые и обильные, что возникает подозрение на патологию желудочно-кишечного тракта (пилоростеноз). Ребенок из-за срыгиваний может плохо набирать в весе.
К 4-6 месяцам становится очевидной задержка психического развития. Ребенок не следит за игрушкой, не реагирует на звук, не узнает родителей.
Чем дольше продолжается поступление фенилаланина в организм с едой, тем выраженнее нарушения в психической и мыслительной сферах. Развитие речи резко задерживается. Иногда словарный запас может ограничиваться несколькими словами.
Если диагноз не будет выставлен и не будет начато лечение, то к 3-4 годам умственные нарушения достигнут степени идиотии (самая тяжелая степень олигофрении).
Особенностью клинического течения фенилкетонурии является необратимость возникших психических и интеллектуальных изменений. То есть при позднем выявлении помочь таким деткам уже нельзя – на всю жизнь они остаются умственно отсталыми.
Физическое развитие также отстает: дети позже начинают держать голову, переворачиваться, сидеть. Когда такие дети начинают ходить, то при этом они широко расставляют ножки, сгибая их одновременно в коленных и тазобедренных суставах.
Походка покачивающаяся, мелкими шажками. В положении сидя дети принимают «позу портного» — сгибают и руки, и ноги, поджимая последние под себя. Обычно объем головы меньше, чем в норме. Может быть выраженная микроцефалия: маленькая голова.
Из других неврологических симптомов возможны нарушения мышечного тонуса, судорожные припадки. Эпилептические приступы обычно появляются в возрасте 1,5 лет и приводят к еще большему прогрессированию нарушений интеллекта.
У части больных фенилкетонурией появляются непроизвольные движения в конечностях, дрожание (гиперкинезы). В движениях нет плавности и согласованности, нарушается равновесие.
Кроме ряда психических и интеллектуальных изменений, фенилкетонурию характеризуют следующие симптомы:
Атипичные случаи фенилкетонурии, связанные с нарушением деятельности других ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина, кроме умственных изменений характеризуются развитием мышечной слабости во всех конечностях с одновременным повышением мышечного тонуса, спастическим тетрапарезом. Также при этих формах развивается слюнотечение, приступы повышения температуры.
У взрослых людей, страдающих фенилкетонурией, возможно появление судорожных припадков, нарушений координации, дрожания в конечностях, ухудшения памяти и внимания, возникновение депрессии. Обычно подобные симптомы возникают при несоблюдении элиминационной диеты.
В связи с тем, что фенилкетонурия сопровождается развитием необратимых умственных нарушений, во многих странах мира, в том числе и в России, принято использовать скриниг-методы диагностики. Что это означает? Всем без исключения новорожденным детям в роддоме проводят экспресс-тесты на содержание фенилаланина. Для этого берут капиллярную кровь (из пятки) на 4-5-й день жизни ребенка (у недоношенных на 7-й), наносят на специальный бумажный бланк и отправляют в лабораторию, где по определенным изменениям врач-лаборант делает выводы о содержании фенилаланина в крови. Отрицательный тест говорит об отсутствии фенилкетонурии.
Если тест оказывается положительным, то тогда проводят дополнительные исследования для определения содержания фенилаланина в крови и моче (хроматографию, флюориметрию). Концентрацию фенилаланина в крови и моче регулярно проверяют при проведении лечения, чтобы контролировать эффективность диеты и корригировать ее при необходимости.
Возможно проведение генетического исследования для подтверждения мутации в гене, отвечающем за фенилаланин-4-гидроксилазу.
Подобное исследование возможно в качестве пренатальной диагностики, то есть на этапе беременности (берут околоплодные воды путем пункции).
Это инвазивное исследование делают по строгим показаниям (например, наличие больного фенилкетонурией ребенка в семье). Выявление генетического дефекта у плода позволяет прервать беременность.
На сегодняшний день самым эффективным и распространенным способом лечения фенилкетонурии является элиминационная диета: диета с исключением продуктов, содержащих фенилаланин. Если ее строго придерживаться в первые годы жизни ребенка, когда развитие нервной системы еще продолжается, то можно вырастить здорового и полноценного человека.
Очень важно исключение фенилаланина именно в первый год жизни, когда наиболее активно развивается нервная система. Если элиминационная диета назначается после года, умственные нарушения не излечиваются. Каждый месяц первого года жизни без применения диеты обходится ребенку безвозвратной потерей около 4 баллов IQ.
Обычно достаточно придерживаться диеты до 16-18 лет, после этого возраста организм становится менее чувствительным к токсическому действию фенилаланина, и возможно расширение рациона питания. Включение новых продуктов необходимо проводить под контролем содержания фенилаланина в крови. Иногда требуется пожизненное строгое соблюдение диеты.
Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, и при этом больным фенилкетонурией, для рождения здорового ребенка обязательно строгое соблюдение диеты.
Степень строгости диеты зависит от концентрации фенилаланина в крови у ребенка. При его уровне до 2-6 мг% (120-360 мкмоль/л) диета не назначается, выше этого показателя – обязательна.
Суть диеты заключается в исключении белковых продуктов.
Отказ от грудного вскармливания не обязателен, но в этом случае кормящая мать должна строго придерживаться элиминационной диеты, потому что грудное молоко содержит белок (соответственно и фенилаланин). Вопрос о возможности грудного вскармливания решается индивидуально!!!
В России обеспечение лечебным питанием детей, больных фенилкетонурией, по закону бесплатное.
Больным фенилкетонурией противопоказаны следующие продукты: мясо, рыба (и морепродукты), орехи, творог, твердый сыр, бобовые, яйца, изделия из пшеничной муки, гречневая и манная крупа, овсяные хлопья.
Во время назначения элиминационной диеты необходим строгий контроль содержания фенилаланина в крови: первые 3 месяца жизни – каждую неделю, от 3-х месяцев до года – минимум раз в месяц, от года до 3-х лет – 1 раз в 2 месяца. Стремятся к содержанию фенилаланина 2-6 мг% у младших детей, после 10 лет – до 10 мг%. Обязательно наблюдение у детского психоневролога.
Атипичные формы фенилкетонурии не поддаются лечению элиминационной диетой. В этом случае показано применение гепатопротекторов, антиконвульсантов, препаратов с Леводопой (для коррекции гиперкинезов), 5-окситриптофана, Тетрагидробиоптерина (ВН 4). Эти формы фенилкетонурии имеют худший прогноз для жизни и тем более интеллектуального развития.
На сегодняшний день разрабатываются новые направления в лечении фенилкетонурии. Среди них стоит отметить следующие:
Пока эти современные разработки не имеют широкого применения, но некоторые исследования, подтверждающие их эффективность, уже проводятся.
Если женщина, страдающая фенилкетонурией, при планировании беременности и при ее наступлении не придерживается соблюдения диеты, то это отражается на развитии ее ребенка. Потомство таких женщин имеет задержку внутриутробного развития и врожденные пороки развития: пороки сердца, аномалии развития головного мозга, мочевого пузыря, микроцефалию, аномалии лицевого скелета (расщелины).
Чтобы предотвратить патологические изменения у ребенка, таким женщинам необходимо придерживаться элиминационной диеты до зачатия и всю беременность. Дефицит белка восполняется за счет специальных белковых смесей без фенилаланина.
Таким образом, фенилкетонурия – это генетическое нарушение аминокислотного обмена, которое при поздней диагностике приводит к развитию выраженных интеллектуальных нарушений у ребенка.
Скрининг этого заболевания в роддомах позволяет диагностировать его в первые недели жизни и вовремя назначить лечение.
Основным методом в настоящее время является назначение элиминационной диеты, которая позволяет сохранить интеллект маленькому человечку, а значит, сохранить здоровье, что обеспечит полноценное существование в течение всей жизни.
Источник: https://doctor-neurologist.ru/fenilketonuriya-simptomy-i-lechenie
Уважаемые родители!
Фенилаланин (ФА) — это эгзогенная незаменимая аминокислота, необходимая для нормального роста и развития, которая поступает в организм с пищей. У пациентов с ФКУ доза фенилаланина ограничивается до количества, которое зависит от индивидуальной толерантности к ФА.
Низкобелковая диета позволяет удерживать концентрацию ФА в сыворотке крови больного уровне на безопасном для ЦНС уровне. Этот уровень определен для каждой возрастной группы. Для грудного возраста ФА должен быть на уровне 2-4мг%, проверка уровня концентрации ФА в сыворотке крови пациента проводится 1 раз/в неделю до 6 месяца жизни.
Фенилаланин находится во всех пищевых продуктах, содержащих белок. Поэтому пища с высоким содержанием белка должна быть вычеркнута из рациона питания больных с фенилкетонурией. Однако невозможно полностью исключить поступление фенилаланина в организм в связи с его значительной ролью в процессе роста и развития.
Чтобы содержание фенилаланина находилось на определённом „безопасном” уровне, диета должна состоять из лечебных препаратов с низким содержанием фенилаланина или без него (которые удовлетворяют потребность в белке на 70-80%), и такого количества натуральных продуктов, чтобы удовлетворить потребности организма в белке, минеральных компонентах, витаминах и фенилаланине, учитывая основные возрастные потребности ребёнка. Единственным эффективным методом лечения больных ФКУ является специализированная диетотерапия с момента установления диагноза. Диета при ФКУ — это:
Диета с ограниченным (пониженным) содержанием фенилаланина в значительной степени ограничивает возможность выбора натуральных продуктов питания:
|
|
|
У пациентов с ФКУ количество потребляемого белка из натуральных продуктов не может превысить установленной нормы. В связи с этим у маленьких детей и у старших преобладающая часть потребности в белке, т.е. около 80%, должно быть погашено смесями, не содержащими фенилаланин, обогащёнными минеральными ингредиентами.
Диета грудного ребёнка с ФКУ базируется на смесях (препаратах) без фенилаланина, которые являются главными источниками белка, витаминов, микро- и макроэлементов. Грудное молоко и молочная смесь для младенцев дополняют эту диету необходимым для роста фенилаланином. Количество препарата ФКУ, грудного молока или молочных смесей надо систематически изменять в зависимости от индивидуальной толерантности фенилаланина, а также и от потребностей растущего организма. В течение первого года жизни толерантность фенилаланина быстро изменяется, постоянно уменьшаясь, в связи с этим концентрацию фенилаланина в крови необходимо контролировать в определённых промежутках времени, а диету модифицировать.
Начиная со второго года жизни, лечебную аминокислотную смесь ФКУ без фенилаланина постепенно сменяют смесями без фенилаланина с увеличенным содержанием белка. Состав этих смесей разработан с учетом потребностей в основных питательных веществах здоровых детей в соответствующих возрастных группах, за исключением фенилаланина: только смесь аминокислот («белковый эквивалент») в сочетании с витаминами и минералами. Необходимое количество белка свободного от фенилаланина поступает в организм из низкоэнергетических напитков: фруктовые соки, фруктово-овощные соки. Такая смена режима и рациона питания может повлиять на обмен аминокислот. Оптимальное использование свободных аминокислот из смеси для синтеза собственного белка возможно лишь при упртреблении соответствующего количества калорий за один приём в суточном рационе, ибо каждый процесс синтеза в организме человека осуществляется с использованием энергии.
В связи с тем, что смеси свободные от фенилаланина содержат мало калорий, а питание должно быть сбалансированным, т.е. отвечать определённым соотношениям содержания жиров и углеводов (основных источников энергии) таким образом, чтобы полностью удовлетворить суточную потребность организма в энергии, целесообразным становится обогащение суточного рациона иными высокоэнергетическими пищевыми прдуктами. Это стало возможным благодаря наличию на рынке большого количества специализированных низкобелковых и частично свободных от фенилаланина продуктов.
Дневная доза смеси ФКУ зависит от возраста ребёнка, массы тела, общего состояния здоровья и индивидуальной суточной толерантности фенилаланина. Очень важно, чтобы рекомендуемое суточное количество смеси не давать в один приём, напр.
утром. Такой способ подачи смеси может привести к колебаниям аминокислотного равновесия или к симптомам нетолерантности препарата. Суточную дозу смеси необходимо поделить на 3-4 приёма в течении дня. Препарат следует принимать во время еды.
Суточное потребление фенилаланина из пищевых продуктов должно быть ограничено до такого количества, чтобы контролируемый уровень концентрации фенилаланина в сыворотке крови не превышал „безопасного для ЦНС” уровня, т.е.
2-4мг/дл, это и есть индивидуальная суточная толерантность фенилаланина.
С целью полного удовлетворения потребностей ребёнка с фенилкетонурией, и поддержания на допустимом уровне употребляемого из продуктов натурального белка и фенилаланина следует все пищевые продукты отмерять и взвешивать, а также выбирать продукты с самым низким содержанием фенилаланина.
Учитывая факт, что диета пациентов с ФКУ должна предусматривать ограничение дозы фенилаланина до количества безопасного для ЦНС, очень важно одновременно обеспечить поставку основных ингредиентов питания: белка, углеводов, жиров, а также витаминов, микро- и макроэлементов, энергии и объема жидкости согласно рекомендациям для определенных возрастных групп.
Очень часто повышение концентрации фенилаланина в сыворотке крови ребёнка означает, что количество употребляемого ребёнком фенилаланина значительно превышает рекомендуемую суточную дозу. Причиной может быть также проблема с употреблением препарата ФКУ.
Хронический недостаток энергии, также как и недобор белка ускоряют процесс разрушения собственных белков организма (катаболические процессы).
Разрушение белков и увеличение концентрации фенилаланина могут быть вызваны инфекционным процессом, который протекает с повышением температуры тела, рвотой, поносом, снижением аппетита, хирургическими операциями (интенсификация катаболических процессов, увеличение потребности в энергии).
В таких случаях следует увеличить поступающее в организм количество энергии. Во время болезни ребёнка следует обратить внимание на количество употребляемых калорий, так как дефицит энергии является основной причиной ускорения катаболизма белков, а вследствие этого повышается уровень фенилаланина.
При инфекциях следует увеличить поступление энергии на 20 – 30%. При высокой температуре необходимо увеличить количество энергии на 12% на каждый 1 градус температуры. При поносе или рвоте следует на 1-2 дня отказаться от диеты ФКУ, а после выздоровления постепенно к ней вернуться.
При быстром приросте массы тела ребёнка может появиться необходимость в дополнительной порции питания или препарата. Невнимательный подход к этим потребностям и несоблюдение основных требований диеты может отрицательным образом повлиять на уровень фенилаланина в крови пациента.
Родители должны постоянно восполнять свои знания о ФКУ и использовать их в практике ежедневной диеты. Обучая ребёнка правилам правильного питания, родители должны подчёркивать значимость систематического приёма пищи и употребления исключительно разрешенных продуктов. Ребенку нужно систематически объяснять в доступной форме необходимость отказа от высокобелковых продуктов. Важно также, чтобы ребёнок мог отказаться от угощения ровесников и умел определять сходства и отличия в выборе продуктов.
Источник: https://sad7gomel.schools.by/pages/osnovnye-printsipy-diety-pri-fenilketonurii
«Помню, когда ей было три месяца, она лежала в своей маленькой корзинке на прогулочной палубе корабля. Пока мы путешествовали, я приносила ее сюда, чтобы она дышала утренним воздухом. Люди, прогуливающиеся по палубе, останавливались взглянуть на нее, и меня одолевала гордость, когда они говорили о ее необычной красоте и о разуме в ее глубоких голубых глазах», — так писала о своей первой дочери Кэрол — американская писательница Перл Бак (“The Child Who Never Grew”, 1950). Автор длительно вынашивала идею написать это произведение не только для того, чтобы выразить свою боль, но и помочь другим родителям, находящимся в подобной ситуации. Но можно сказать, что эта новелла стала, вероятно, первым описанием ребенка с далеко не редкой болезнью: в 1960 году Кэрол, сильно отстающей в развитии и обучающейся в специальной школе, поставили диагноз «фенилкетонурия».
Хотя все началось несколько раньше…
В 1934 году физиолог Асбьерн Феллинг, изучавший метаболические расстройства, определил причину необычного запаха мочи у двух норвежских детей с умственной отсталостью: виной тому был избыточный уровень одного из метаболитов фенилаланина — фенилпировиноградной кислоты.
Год спустя британцем Пенроузом был предложен термин «фенилкетонурия», а также определен аутосомно-рецессивный тип передачи заболевания. Помимо этого, Пенроуз предложил лечебную диету, но она не была принята. Аналогичная идея, озвученная Джервисом и Бикелем несколько позже, уже в 50-х, стала и остается до сих пор краеугольным камнем в лечении ФКУ.
В 60-х микробиолог Роберт Гатри предложил диагностический тест для определения гиперфенилаланинемии: в качестве индикатора он использовал колонии Bacillus subtilis, которым для роста необходим фенилаланин.
В наши дни многие страны по всему миру включили тест Гатри (либо более новые тестовые системы, основанные на тандемной масс-спектрометрии) в программы неонатального скрининга, что позволило сразу же приступить к лечению новорожденных и избежать серьезных нарушений интеллекта.
Последние 20 лет прошлого века пролили свет на генетическую природу ФКУ, а в конце первого десятилетия 21-го века была сформирована база данных мутаций гена фермента фенилаланингидроксилазы, являющихся причиной развития заболевания. Примерно в это же время были установлены генетические причины нарушения метаболизма тетрагидробиоптерина.
Итак…
Фенилкетонурия (ФКУ) — врожденное нарушение метаболизма фенилаланина, приводящее к избыточному накоплению в биологических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии, ГФА) и его дериватов.
Наиболее часто (~ 97–98 %) развитие ФКУ обусловлено мутацией гена фенилаланингидроксилазы (ФАГ), локализованного на длинном плече 12 хромосомы, участке 12q22–q24.1, которая наследуется аутосомно-рецессивно.
Данный фермент лимитирует реакцию превращения фенилаланина в тирозин, и уровень ГФА, и, соответственно, тяжесть заболевания напрямую зависят от его активности, которая определяется особенностями мутации гена.
В остальных ~ 2–3 % случаев ФКУ вызвана недостаточностью тетрагидробиоптерина, которая развивается из-за мутацией гена одного или нескольких ферментов, регулирующих его обмен (BH4-дефицитная ФКУ). BH4 является коферментом ФАГ, а также некоторых других энзимов, опосредующих синтез дофамина и серотонина (см. рис.1).
В МКБ-10 выделяют «классическую ФКУ» и «другие гиперфенилаланинемии».«Классический» вариант заболевания дифференцируется по степени тяжести согласно уровню фенилаланина в крови (см. табл.1)
Таблица 1 | Классификация классической ФКУ по степени тяжести
| Форма ФКУ* | Уровень фенилаланина в крови, мкмоль/л | Уровень фенилаланина в крови, мг/дл |
| Легкая ГФА** (не ФКУ) | 120–600 | 2–10 |
| Умеренная (мягкая, средняя) | 600–1200 | 10–20 |
| Классическая (тяжелая) | >1200 | >20 |
ФКУ* — фенилкетонурия; ГФА** — гиперфенилаланинемия
Благодаря результатам генетических исследований была создана классификация, отражающая этиопатогенез ГФА и ФКУ (см. табл.2)
Таблица 2 | Этиопатогенетическая классификация фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии
| Название | Причинный фермент |
| ФАГ*-зависимая ФКУ** | Фенилаланин-4-гидроксилаза |
| ГФА***, BH4****-дефицит, тип А (ФКУ, 3 типа) | 6-пирувоил-тетрагидроптерин синтаза |
| ГФА, BH4-дефицит, тип B | Гуанозинтрифосфат-циклогидролаза |
| ГФА, BH4-дефицит, тип C (ФКУ, 2 типа) | Дигидроптеридинредуктаза |
| ГФА, BH4-дефицит, тип D | Птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратаза |
| ГФА, BH4-дефицит | Сепиаптеринредуктаза |
ФАГ* — фенилаланингидроксилаза; ФКУ** — фенилкетонурия; ГФА*** — гиперфенилаланинемия; BH4**** — тетрагидробиоптерин
Другие ГФА встречаются как при физиологических, так и при патологических состояниях.
У новорожденных может быть транзиторное повышение уровня фенилаланина в крови до патологических значений ввиду незрелости ферментных систем печени или избыточного белкового питания матери, но, как правило, состояние это не длительно, а клинические проявление незначительны либо вовсе отсутствуют. Патологическая ГФА может сопровождать поражения печени различной этиологии и в этом случае будет имеет вторичный характер.
Патогенез
Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, поступающей в организм человека преимущественно в составе белковых продуктов животного происхождения. Большая часть этой аминокислоты расходуется на синтез собственных белков организма, а оставшаяся часть — на синтез тирозина, что является главным путем катаболизма фенилаланина.
Эта реакция регулируется ферментом ФАГ при участии кофермента BH4 (см. рис 1). Отсутствие данного энзима либо его малое количество (при ФКУ от 0 до 50 % нормальной активности фермента) приводит к накоплению фенилаланина и развитию клинической картины ФКУ различной степени тяжести.
Не утилизированный фенилаланин катаболизируется по минорному пути с образованием токсичных продуктов (фенилацетата, фенилпирувата,фениллактата), а сниженное образование тирозина влечет за собой нарушение синтеза гормонов щитовидной железы, нейротрансмиттеров и пигментов меланоцитов (меланинов).
Помимо участия в синтезе тирозина, BH4 является коферментом в реакциях образования ДОФА и серотонина. Также на количество медиаторов ЦНС влияет и само количество фенилаланина.
Дело в том, что в норме фенилаланин, а также тирозин (как уже было обозначено выше — предшественник дофамина, норадреналина и адреналина) и триптофан (предшественник серотонина) преодолевают гематоэнцефалический барьер при помощи переносчика больших нейтральных аминокислот LAT1. Возросший при ФКУ уровень фенилаланина может ингибировать LAT1, препятствуя поступлению иных субстратов в нейроны.
Рисунок 1 | метаболизм фенилаланина
Клиническая картина
Первые симптомы нелеченной ФАГ-зависимой ФКУ появляются, как правило, на первом году жизни ребенка, достигая максимума ко второму полугодию. Сперва обращает на себя внимание вялость ребенка либо, напротив, его беспокойство, возбужденность и срыгивания, нарушение мышечного тонуса, судороги, а также специфический затхлый запах мочи, названный «мышиным».
Кроме того, нередко ФКУ проявляется эпилептическими приступами в виде абсансов, кивков, генерализованных судорог. Несколько позже, по мере роста ребенка, становится очевидным его задержка в моторном и нервно-психическом развитии.
Болезнь, при отсутствии лечения, прогрессирует медленно, но неуклонно, приводя к глубокой олигофрении, несформированности речи, отсутствию игровой и предметной деятельности. Фенотипически для детей и взрослых, больных ФКУ, характерна гипопигментации кожи, волос и радужки.
При BH4-дефицитной ФКУ, помимо вышеобозначенных признаков, из-за большей недостаточности нейротрансмиттеров ЦНС выявляются атаксия, тремор, нарушения мышечного тонуса, гипокинезия, нарушения терморегуляции, затруднение глотания и поперхивания.
Диагностика
Первый этап лабораторной диагностики проводится на 3–7-й день жизни (но не ранее, чем через 2 дня от начала энтерального питания) новорожденного в рамках неонатального скрининга путем определения уровня фенилаланина на сухом пятне крови с помощью флюориметрии или тандемной масс-спектрометрии.
При ГФА (фенилаланин > 120 мкмоль/л или > 2 мг/дл) проводится ретест. Если при повторном исследовании были получены подобные результаты, переходят ко второму этапу — определению отношения фенилаланин/тирозин.
Этот косвенный метод позволяет провести дифференциальную диагностику между ФАГ-зависимой и BH4-зависимой ФКУ, что важно для назначения правильного лечения. Кроме лабораторных методов с целью уточнения типа заболевания используют молекулярно-генетические методы.
При отсутствие возможности провести неонатальный скрининг, в постановке диагноза опираются на клиническую картину, биохимические показатели, генеалогический анамнез, молекулярно-генетическую диагностику.
Иные методы лечения, имеющие потенциал:
Источники:
Источник: https://medach.pro/post/1493
Все формы ФКУ можно диагностировать уже в первые недели или даже дни жизни ребенка, когда клинические проявления еще отсутствуют. Для этого проводят биохимический скрининг новорожденных на наличие гиперфенилаланинемии.
В настоящее время, согласно приказу Минздрава России № 316 от 30.12.93 проведение неонатального скрининга на ФКУ стало обязательным.
В практике массового обследования новорожденных на фенилкетонурию используются разные методические подходы:
1. Тест Гатри – полуколичественный микробиологический тест для
определения концентрации фенилаланина в крови. В его основе лежит ингибирование бактериальной культуры Bacillus subtilis.
Тест Гатри до настоящего времени используется во многих странах для проведения скрининга новорожденных. По данным W.B.Hanley (1997) чувствительность теста Гатри составляет 99,2%.
В РФ метод не применяется.
2. Хроматография – полуколичественный биохимический метод определения фенилаланина с помощью тонкослойной хроматографии аминокислот плазмы крови и мочи.
В РФ в качестве массового скрининга метод не применяется.
3. Флюориметрия – количественный биохимический метод определения фенилаланина в крови методом хроматографии с помощью современных автоматических флюориметров.
Используется во многих развитых странах (в том числе и России) для проведения массового автоматизированного скрининга.
4. Тандемная масс-спектрометрия – аналитический метод исследования, основанный на масс-спектрометрическом измерении. Внедрен во многих странах, для проведения неонатального скрининга начал применяться и в России. Метод позволяет одновременно определять уровень тирозина и соотношение фенилаланин/тирозин.
Биологическим материалом для исследования служат высушенные пятна капиллярной крови новорожденных на фильтровальной бумаге. Главным критерием диагностики ГФА является повышенное содержание фенилаланина в крови, нормальный уровень которого в крови у здоровых людей составляет 0-2 мг/дл.
В родильном доме у всех новорожденных на 4-й день жизни (у недоношенных на 7-й день) берется кровь из пятки на тест-бланки, которые доставляются в лабораторию медико-генетической консультации, осуществляющей определение содержания ФА в крови. Значение фенилаланина выше 2,0 мг/дл классифицируется как ГФА, которая требует проведения уточняющей диагностики.
ГФА может быть обусловлена классической (типичной) ФКУ, связанной с недостаточностью фенилаланингидроксилазы, птерин-зависимыми (кофакторными) формами болезни, резистентными к диетотерапии, наследственной гиперфенилаланинемией (доброкачественной ГФА), другими формами нарушения метаболизма (тирозинемия, галактоземия и др.). На уточняющем этапе проводится повторное обследование всех детей с первичной гиперфенилаланинемией. При содержании ФА в крови от 2,1 до 8,0 мг/дл предполагается доброкачественная ГФА.
Ребенок наблюдается в медико-генетической консультации в течение первого года жизни с ежемесячным контролем уровня ФА крови. При концентрации ФА в крови выше 8,0 мг/дл диагностируется фенилкетонурия, назначается диетотерапия, на основании эффективности которой планируются мероприятия по уточнению диагноза и выбору дальнейшей тактики необходимого лечения.
Для уточнения нозологической формы ГФА в некоторых странах проводится фенилаланин-нагрузочный тест с определением концентрации тирозина и активности ФАГ. Повышенная концентрация тирозина в нагрузочном тесте свидетельствует о доброкачественном или транзиторном характере ГФА.
Необходимо учитывать, что при определении активности 13 ФАГ в половине случаев классической ФКУ обнаруживается остаточная активность ФАГ, составляющая до 6% от нормы, что связано с изменением вторичной структуры фермента вследствие однонуклеотидных замен и точковых делеций в гене.
В РФ данный метод не применяется.
Следующим этапом для уточнения классической фенилкетонурии является молекулярно-генетическая диагностика. В большинстве лабораторий существуют наборы, позволяющие определять частые мутации в гене ФАГ, имеющиеся у 80% больных ФКУ.
Следует отметить, что при определенных мутациях в гене РАН при введении кофактора BH4 активность фермента ФАГ восстанавливается, в таком случае соблюдение диеты не требуется или диета расширяется с увеличением в рационе белковых продуктов.
При подозрении на BH4- чувствительную форму в ряде стран проводится нагрузка с ВН4 при употреблении белковых продуктов под контролем уровня фенилаланина в крови.
Отсутствие нарастания уровня ФА в крови позволяет подтвердить данную форму патологии.
На заключительном этапе проводится медико-генетическое консультирование семьи, планируется пренатальная диагностика.
При отсутствии данных неонатального скрининга диагностика заболевания основывается на совокупности генеалогического анамнеза, результатов клинического и биохимического обследования, возможна молекулярная диагностика.
Главным биохимическим критерием для установления диагноза остается высокое содержание фенилаланина в сыворотке крови.
Источник: http://spravka.neinvalid.ru/zabolevaniya/fenilketonuriya/diagnostika/
(классификация
дана по Mc
Kusik
V.A.,
1988)
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ
1.
Классическая
фенилкетонурия (ФКУ) описана А.
Folling.,1934
г.
Заболевание
наследуется
аутосомно-рецессивно
и вызвано мутацией гена, локализующегося
в длинном плече 12 хромосомы.
В
основе
болезни
лежит дефицит фермента фенилаланин -4-
гидроксилазы, обеспечивающего превращение
фенилаланина в тирозин. В результате
метаболического блока происходит
значительное накопление в тканях и
жидкостях больного организма фенилаланина
и таких его производных, как
фенилпировиноградная, фенилмолочная,
фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин,
фенилацетилглютамин,
и др.
В
патогенезе ФКУ
имеют значение следующие механизмы:
Прямое токсическое действие на ЦНС фенилаланина и его производных;
Нарушение в обмене белков, липо- и гликопротеидов;
Расстройства транспорта аминокислот;
Нарушение метаболизма гормонов;
Нарушение обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина);
Нарушение функции печени : диспротеинемия, генерализованная гипераминоацидемия, повышение ДФА, метаболический ацидоз, нарушение окислительной и белковосинтезирующей функции клеточных органелл.
Частота
классической
ФКУ среди новорожденных по данным
массового скрининга в среднем колеблется
от 1 : 5000 до 1 : 10000 по разным регионам
России.
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ
2.
Впервые
атипичная ФКУ описана I.
Smith,
1974 г.
Заболевание связано с дефицитом
дигидроптеридинредуктазы.
Заболевание
наследуется аутосомно-рецессивно.
Генный дефект локализуется в коротком
плече 4 хромосомы, участке 4р 15.3.
В
результате недостаточности
дигидроптеридинредуктазы нарушается
восстановление активной формы
тетрагидробиоптерина, участвующего в
качестве кофактора в гидроксилировании
фенилаланина, тирозина, и триптофана.
Частота
заболевания
составляет 1 : 100 000 новорожденных.
Рано
начатое лечение способствует нормализации
фенилаланина в крови, однако не
предупреждает появление клинической
симптоматики, которая развивается в
начале второго полугодия жизни.
Фенилкетонурию 2 называют диеторезистентной
ФКУ.
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ
3.
Этот
вариант болезни описал S.
Kaufman
в
1978 г. Заболевание наследуется
аутосомно-рецессивно и связано с
недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин
синтетазы, участвующей в процессе
синтеза тетрагидробиоптерина.
Развивающиеся при этом расстройства
сходны с нарушениями, наблюдаемыми при
ФКУ 2.
Эти
формы ФКУ связаны с нарушением
альтернативных путей обмена фенилаланина.
Формируется метилминдальная
ацидурия и парагидроскифенилуксусная
ацидурия.
МАТЕРИНСКАЯ
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ.
Заболевание
развивается у потомков женщин, страдающих
ФКУ и не получающих диету в зрелом
возрасте. Патогенез
мало
изучен, предполагается, что он сходен
с патогенезом остальных форм ФКУ.
Тяжесть
поражения плода коррелирует с уровнем
фенилаланина в плазме матери. Так
как эмбрион особенно чувствителен
к тератогенным воздействиям , рекомендуется
начинать диету еще до наступления
беременности.
В суточном рационе
использовать менее 15-20 мг/кг
фенилаланина. При это важно избегать
дефицита незаменимых аминокислот.
КЛИНИКА
ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.
При
рождении больные фенилкетонурией не
отличаются от других новорожденных.
Манифестация ФКУ происходит обычно в
возрасте 2-6 месяцев.
Первыми
проявлениями болезни
служат:
В
настоящее время, согласно приказу
Минздрава России № 316 от 30.12.93 проведение
неонатального скрининга на ФКУ стало
обязательным. Скрининирующие тесты
должны быть простыми, недорогими и
информативными. Этим требованиям
отвечают методы, используемые для
ранней диагностики ФКУ:
2 группа
— уровень фенилаланина составляет
200-500
ммоль/л
(3-10 мг%) — гиперфенилаланинемия. В
эту группу входят дети с транзиторной
гиперфенилаланинемией, вследствие
незрелости ферментных систем печени и
больные ФКУ.
За данной группой проводится
наблюдение по следующему плану: если в
течение 6 недель при еженедельном
исследовании уровень фенилаланина
остается менее 500 ммоль/л, контроль за
уровнем фенилаланина крови проводят
до 1 года первоначально каждые 3 месяца,
а затем каждые 6 мес. жизни.
При уровне
более 500 ммоль/л назначается диетотерапия.
3 группа
— уровень фенилаланина превышает 500
ммоль/л
(более 10 мг%), диагностируется ФКУ и с
момента постановки диагноза назначается
диетотерапия.
В
настоящее время разрабатываются и
внедряются молекулярно-генетические
методы диагностики генного дефекта при
ФКУ. Прямая диагностика мутантного гена
проводится с помощью синтетических
олигонуклеотидных зондов, этот метод
пригоден для дородовой диагностики ФКУ
и выявления гетерозиготного носительства.
Помимо
молекулярно-генетического анализа,
выявление гетерозигот может осуществляться
биохимическими тестами после нагрузки
фенилаланином в дозе 25 мг/кг.
Диеторезистентные
формы ФКУ диагностируют при помощи:
ЛЕЧЕНИЕ
ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.
Главным способом лечения является диетотерапия, ограничивающая поступление в организм фенилаланина; приступить к ней нужно немедленно после установления диагноза.
Препараты с промедиаторным действием:
Диеторезистентные формы. Лечение включает назначение тетрагидробиоптерина — доза 10-20 мг/кг в сутки.
ПРОФИЛАКТИКА
ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.
Источник: https://StudFiles.net/preview/2487369/page:12/
Введение Финансовые трудности могут возникнуть у каждого, и зачастую банки отказывают в выдаче кредитов из-за…
Введение Современная косметология давно вышла за рамки исключительно женской аудитории. Все больше мужчин обращаются к…
Введение Заболевания сердечно-сосудистой системы являются одной из ведущих причин смертности во всем мире. Для лечения…
Введение Храп – это распространенная проблема, которая может негативно сказываться как на качестве сна самого…
Ртуть – это токсичный металл, который представляет серьезную угрозу для здоровья человека и окружающей среды.…
Аспирационные катетеры – это важные медицинские инструменты, которые используются для удаления жидкости, секрета и инородных…